Rewolucja CGRP: Era leków celowanych w leczeniu migreny

Przez dziesięciolecia leczenie migreny przypominało błądzenie we mgle. Lekarze przepisywali leki “pożyczone” z innych dziedzin medycyny: beta-blokery (kardiologia), leki przeciwpadaczkowe (neurologia) czy antydepresanty (psychiatria). Choć leki te bywają skuteczne, ich stosowanie wiąże się z licznymi skutkami ubocznymi, ponieważ nie działają one wybiórczo na mechanizm powstawania migreny.

Wszystko zmieniło się wraz z odkryciem roli CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) – peptydu powiązanego z genem kalcytoniny. To odkrycie, uhonorowane w 2021 roku prestiżową nagrodą Brain Prize dla Larsa Edvinssona, Petera Goadsby’ego, Michaela Moskowitza i Jes Olesena, otworzyło nową erę w medycynie bólu głowy: erę medycyny precyzyjnej.

Historia odkrycia: Od laboratorium do kliniki

Lata 80. – Pierwsze tropy

W 1982 roku Susan Amara i Michael Rosenfeld z Uniwersytetu Kalifornijskiego odkryli CGRP jako produkt alternatywnego składania genu kalcytoniny¹. Początkowo wydawał się to ciekawostka biochemiczna bez klinicznego znaczenia. Dopiero kilka lat później Lars Edvinsson wykazał, że CGRP jest najpotężniejszym znany wazodylatorem, szczególnie aktywnym w naczyniach mózgowych².

Lata 90. – Przełomowe dowody

Przełom nastąpił w 1990 roku, gdy Edvinsson i Goadsby wykazali, że:

• Durante ataku migreny stężenie CGRP we krwi odpływającej z mózgu wzrasta 2-3 krotnie³
• Podanie sumatryptanu (pierwszego tryptanu) normalizuje poziom CGRP równolegle z ustępowaniem bólu⁴
• Dożylne podanie CGRP osobom podatnym na migrenę wywołuje typowy atak opóźniony o 4-6 godzin⁵

To był smoking gun – niezbity dowód, że CGRP nie jest tylko markerem, ale aktywnym graczem w patofizjologii migreny.

Lata 2000-2010 – Era gepantów pierwszej generacji

Pierwsze próby zablokowania CGRP za pomocą małych cząsteczek (BIBN4096BS, później telcagepant) zakończyły się niepowodzeniem z powodu hepatotoksyczności⁶. Jednak te badania Phase II udowodniły kluczową koncepcję: blokada CGRP skutecznie przerywa atak migreny bez działań naczyniowo-kurczących tryptanów.

2018 – Rewolucja

18 maja 2018 roku FDA zatwierdziła erenumab (Aimovig) – pierwsze w historii przeciwciało monoklonalne do profilaktyki migreny⁷. Od tego momentu kolejne leki anty-CGRP wchodziły na rynek co kilka miesięcy, fundamentalnie zmieniając sposób leczenia.

Czym dokładnie jest CGRP?

CGRP to neuropeptyd składający się z 37 aminokwasów kodowany przez gen CALC-I na chromosomie 11. W organizmie ludzkim występuje w dwóch izoformach: α-CGRP (predominant w układzie nerwowym) i β-CGRP (obecny głównie w układzie nerwów obwodowych)⁸.

Dystrybucja anatomiczna

CGRP wykryto w:

• Zwojach trójdzielnych (trigeminal ganglia) – najwyższe zagęszczenie
• Zwojach rdzeniowych – neurony czuciowe C i Aδ
• OUN: jądro łożyskowe, podwzgórze, kora wyspy
• Obwodowo: układ sercowo-naczyniowy, przewód pokarmowy, skóra

Właściwości fizjologiczne

W warunkach fizjologicznych CGRP pełni role ochronne:

• Kardioprotekcja: fenomen “preconditioning” – ochrona przed niedokrwieniem⁹
• Gojenie ran: stymulacja angiogenezy i naprawy tkanek¹⁰
• Regulacja ciśnienia: wazodylatacja obwodowa
• Neuroprotekcja: działanie troficzne na neurony

Te funkcje budzą pytania o długoterminowe bezpieczeństwo blokowania CGRP – temat, do którego wrócimy.

Mechanizm “Burzy Migrenowej” – szczegóły molekularne

Receptor CGRP: kompleks trzech białek

Receptor CGRP to nie pojedyncze białko, ale heterodimer złożony z:

1. CLR (Calcitonin-Like Receptor) – receptor sprzężony z białkiem G
2. RAMP1 (Receptor Activity-Modifying Protein 1) – białko modyfikujące, które nadaje CLR selektywność dla CGRP
3. RCP (Receptor Component Protein) – białko wewnątrzkomórkowe niezbędne do transdukcji sygnału¹¹

Bez RAMP1, CLR wiążą amylinę zamiast CGRP – to wyjaśnia, dlaczego erenumab jest tak specyficzny.

Kaskada sygnalizacyjna

Po związaniu CGRP:

1. Aktywacja białka Gs
2. Stymulacja cyklazy adenylanowej
3. Wzrost cAMP wewnątrzkomórkowego
4. Aktywacja kinazy proteinowej A (PKA)
5. Fosforylacja kanałów wapniowych typu L
6. Relaksacja mięśni gładkich naczyń → wazodylatacja
7. Równolegle: aktywacja mastocytów i degranulacja

Rola neurogennego zapalenia

Kluczową koncepcją jest neurogenic inflammation¹²:

• Aktywowane zakończenia nerwu trójdzielnego uwalniają CGRP, substancję P i neurokininę A
• CGRP rozszerza naczynia, substancja P zwiększa ich przepuszczalność (efekt synergiczny)
• Z naczyń przesiąkają białka osocza (albumina, immunoglobuliny)
• Mastocyty uwalniają histaminę, serotonina, IL-6, TNF-α
• Powstaje “zupa zapalna”, która sensytyzuje nocyceptory (zjawisko peripheral sensitization)
• Przy długotrwałych atakach dochodzi do central sensitization w jądrach rdzenia móżdżku

Przeciwciała Monoklonalne (mAbs): Broń Biologiczna

Przeciwciała monoklonalne to duże cząsteczki białkowe (MW ≈ 150 kDa), zaprojektowane by z chirurgiczną precyzją neutralizować cel. Z uwagi na rozmiar nie przechodzą przez barierę krew-mózg (BBB), działają więc wyłącznie obwodowo – głównie w oponach mózgowych i ścianie naczyń¹³.

1. Erenumab (Aimovig) – Bloker receptora

Mechanizm: Pełnoprawne ludzkie przeciwciało IgG2 wiążące się z receptorem CGRP (konkretnie podjednostką CLR/RAMP1). Działa jak “zatyczka” blokująca dostęp dla ligandu¹⁴.

Podanie: 70 mg lub 140 mg podskórnie co 28 dni (autowstrzykiwacz)

Badania kliniczne:

• STRIVE (episodic migraine, n=955): Redukcja miesięcznych dni migrenowych (MMD) o 3,2 dnia (70mg) i 3,7 dnia (140mg) vs 1,8 dnia placebo¹⁵
• ARISE (episodic, n=577): Odpowiedź ≥50% u 39,7% (70mg) i 41% (140mg) vs 29,5% placebo¹⁶
• LIBERTY (drugooporni pacjenci, n=246): Odpowiedź ≥50% u 30% vs 14% placebo – wykazał skuteczność u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na 2-4 wcześniejsze terapie!¹⁷

Unikalność: Jedyne przeciwciało blokujące receptor, co teoretycznie czyni go odpornym na zmiany w stężeniu ligandu.

2. Fremanezumab (Ajovy) – Wiążące ligand

Mechanizm: Humanizowane przeciwciało IgG2 łapające cząsteczki CGRP zanim dotrą do receptora¹⁸.

Podanie:

• Wariant miesięczny: 225 mg s.c. co 28 dni
• Wariant kwartalny: 675 mg s.c. co 12 tygodni

Badania:

• HALO CM (chronic migraine, n=1,130): Redukcja MMD o 4,3 dnia (monthly) i 4,6 dnia (quarterly) vs 2,5 placebo¹⁹
• HALO EM (episodic, n=875): Redukcja o 3,7 dnia (monthly) i 3,4 (quarterly) vs 2,2 placebo²⁰
• FOCUS (trudno leczeni pacjenci): Odpowiedź ≥50% u 34% vs 9% placebo²¹

Przewaga: Opcja podania kwartalnego – tylko 4 iniekcje rocznie.

3. Galcanezumab (Emgality) – Wiążące ligand

Mechanizm: Humanizowane przeciwciało IgG4 neutralizujące CGRP²².

Podanie: Dawka nasycająca 240 mg, następnie 120 mg s.c. co miesiąc

Badania:

• EVOLVE-1 (episodic, n=858): Redukcja MMD o 4,7 dnia vs 2,8 placebo²³
• EVOLVE-2 (episodic, n=915): Redukcja o 4,3 dnia vs 2,3 placebo²⁴
• REGAIN (chronic, n=1,113): Redukcja o 4,8 dnia vs 2,7 placebo²⁵
• CONQUER (wysoko oporna populacja): Skuteczność u 27,5% vs 15,4% placebo²⁶

Dodatkowe zastosowanie: Zarejestrowany również do leczenia neuralgii klastrowej w dawce 300 mg co miesiąc²⁷.

4. Eptinezumab (Vyepti) – Wiążące ligand, podawany dożylne

Mechanizm: Humanizowane przeciwciało IgG1 neutralizujące CGRP, ale podawane we wlewie dożylnym²⁸.

Podanie: 100 mg lub 300 mg we wlewie i.v. (30 min) co 12 tygodni

Badania:

• PROMISE-1 (episodic, n=888): Redukcja MMD o 3,9 dnia (100mg) i 4,3 (300mg) vs 3,2 placebo²⁹
• PROMISE-2 (chronic, n=1,072): Redukcja o 5,6 dnia (100mg) i 6,6 (300mg) vs 4,2 placebo³⁰
• DELIVER (doraźne działanie): 22% pacjentów wolnych od bólu już po 4h, 27% po 24h!³¹

Przewaga: Najszybszy początek działania – efekty widoczne już w 1 dobie. Idealny dla pacjentów chcących “restart” po długim nasileniu migreny.

Porównanie skuteczności

Meta-analiza z 2021 roku (Deng et al., 19 badań RCT, n=11,021) wykazała³²:

• Wszystkie mAbs są istotnie skuteczniejsze niż placebo (NNT = 4-7)
• Brak istotnych różnic między poszczególnymi lekami w redukcji MMD
• Eptinezumab 300mg wykazywał największą efektywność w migrenie przewlekłej
• Erenumab 140mg miał najwyższy odsetek odpowiedzi ≥75% w migrenie epizodycznej

Profil bezpieczeństwa – bezprecedensowy

Analiza danych z 5-letnich badań obserwacyjnych wykazała niezwykle czysty profil bezpieczeństwa³³:

Najczęstsze działania niepożądane:

• Odczyny w miejscu wstrzyknięcia: 3-6%
• Zaparcia (głównie erenumab): 2-3%
• Infekcje górnych dróg oddechowych: 3-5%
• Reakcja alergiczne: <1%

Co kluczowe:

• Brak interakcji lekowych – nie metabolizowane przez cytochrom P450
• Bezpieczne u pacjentów z chorobami wątroby, nerek, serca
• Można łączyć z tryptanami, gepantami i innymi lekami
• Bardzo niski wskaźnik przerwania terapii (5-7% vs 15-25% dla topiramat)

Dostępność i koszty

USA: Wszystkie 4 przeciwciała zatwierdzone przez FDA, zwykle pokrywane przez ubezpieczenia (copay $0-50 dla uprawnionych)

Unia Europejska: Zatwierdzone przez EMA. Refundacja różni się wg kraju:

• Wielka Brytania (NHS): dostępne po spełnieniu kryteriów (≥4 MMD, niepowodzenie ≥3 terapii)
• Niemcy, Austria: pełna refundacja
• Francja, Włochy: refundacja z ograniczeniami

Polska (2026):

• Erenumab (Aimovig): dostępny prywatnie (~1,500-1,800 zł/miesiąc). Obecnie trwają negocjacje refundacyjne NFZ
• Fremanezumab (Ajovy): dostępny prywatnie (~1,600-2,000 zł/miesiąc)
• Galcanezumab i eptinezumab: nie są jeszcze oficjalnie zarejestrowane w Polsce

Programy pomocowe: Większość producentów oferuje programy wsparcia pacjentów (patient assistance programs) pokrywające część kosztów.

Gepanty: Mniejsi, ale zwinni bracia

Równolegle rozwijała się grupa leków małocząsteczkowych – gepantów (nazwa od sufiksu -gepant). Są to doustne antagoniści receptora CGRP blokujące to samo miejsce wiązania co przeciwciała, ale dzięki małej masie cząsteczkowej (<1 kDa) dostępne doustnie³⁴.

1. Ubrogepant (Ubrelvy) – Doraźny

Dawkowanie: 50 mg lub 100 mg doustnie podczas ataku

Badania:

• ACHIEVE I (n=1,672): Wolność od bólu po 2h: 19,2% (50mg), 21,2% (100mg) vs 11,8% placebo³⁵
• ACHIEVE II (n=1,686): Wolność od bólu: 20,7% (50mg), 21,8% (100mg) vs 14,3% placebo³⁶

Przewaga: Alternatywa dla tryptanów u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi (ubrogepant nie obkurcza naczyń).

2. Rimegepant (Nurtec ODT) – Dual indication

Dawkowanie:

• Doraźnie: 75 mg sublingual (tabletka rozpuszczalna)
• Profilaktycznie: 75 mg co drugi dzień

Badania:

• Leczenie doraźne: Wolność od bólu po 2h: 21% vs 11% placebo³⁷
• Profilaktyka: Redukcja MMD o 4,3 dnia vs 3,5 placebo, odpowiedź ≥50% u 56% vs 42% placebo³⁸

Unikalność: Jedyny lek z podwójną rejestracją (acute + prevention). Postać sublingual (ODT) – wygodna, działa szybko.

3. Atogepant (Qulipta) – Profilaktyczny

Dawkowanie: 10 mg, 30 mg lub 60 mg doustnie codziennie

Badania:

• ADVANCE (episodic, n=910): Redukcja MMD o 3,7 (10mg), 3,9 (30mg), 4,2 (60mg) vs 2,5 placebo³⁹
• PROGRESS (chronic, n=755): Redukcja o 6,9 dnia (60mg) vs 4,2 placebo⁴⁰

Przewaga: Pierwszorazowa organizacja doustna do codziennej profilaktyki z bardzo dobrą tolerancją (znacznie lepszą niż topiramat).

Gepanty vs przeciwciała monoklonalne

Cecha	Gepanty	mAbs
Droga podania	Doustnie	Iniekcje/wlew
Częstość dawkowania	Codziennie/co 2 dni	Co 1-3 miesiące
BBB penetracja	Niewielka	Brak
Interakcje	CYP3A4 (potencjalne)	Brak
Początek działania (profilaktyka)	1-2 tygodnie	1-4 tygodnie
Leczenie doraźne	TAK (ubrogepant, rimegepant)	NIE
Koszt (USA)	$800-1,000/miesiąc	$600-700/miesiąc

Pytania otwarte i kontrowersje

1. Długoterminowe bezpieczeństwo blokowania CGRP

CGRP pełni role ochronne (kardioprotekcja, gojenie ran). Czy 20-letnia blokada jest bezpieczna?

Dotychczasowe dane:

• 5-letnie badania nie wykazały wzrostu zdarzeń sercowo-naczyniowych⁴¹
• Nie obserwowano upośledzonego gojenia ran
• Teoretyczny niepokój dotyczący pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (post-MI, niestabilna dusznica) – w tej grupie brakuje danych

2. Dlaczego niektórzy nie odpowiadają?

Około 30-40% pacjentów nie odnosi korzyści. Hipotezy:

• Heterogenność migreny: u części pacjentów dominują inne szlaki (PACAP-38, VIP, glutaminian)
• Polimorfizmy genetyczne receptora CGRP
• Centralne mechanizmy: jeśli sensytyzacja centralna jest już zaawansowana, blokada obwodowa może być niewystarczająca

3. Czy można bezpiecznie łączyć gepanty z mAbs?

Brakuje danych z kontrolowanych badań. Teoretycznie mechanizm jest komplementarny (gepanty działają doraźnie, mAbs profilaktycznie), ale pewność da dopiero RCT.

4. Co z PACAP-38?

PACAP-38 (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) to kolejny neuropeptyd wywołujący migreny⁴². Trwają badania nad antagonistami receptora PAC1 (już w Phase II). Być może przyszłość to terapia skojarzona CGRP + PACAP.

5. Refundacja w systemach zdrowia

W Polsce i wielu krajach europejskich leki te wciąż nie są refundowane lub dostęp jest bardzo ograniczony. To stawia pytanie o sprawiedliwość zdrowotną – czy pacjenci powinni sami płacić 20,000 zł rocznie za terapię?

Przyszłość: Co nas czeka?

1. Nowe cele molekularne: Antagoniści PACAP-38 (Lu AG09222 w Phase II)⁴³
2. Gepanty nowej generacji: Atogepant został dopiero niedawno zatwierdzony, kolejne (zavegepant) są w drodze
3. Personalized medicine: Biomarkery pozwalające przewidzieć, kto odpowie na którą terapię
4. Kombinacje terapeutyczne: Leki anty-CGRP + neuromodulacja (np. stymulacja nerwu błędnego)
5. Preparaty długo działające: Badania nad przeciwciałem podawanym raz na 6 miesięcy

Podsumowanie: Zmiana paradygmatu

Wprowadzenie leków anty-CGRP to nie tylko postęp medyczny. To zmiana paradygmatu, która:

1. Potwierdził biologiczną naturę migreny – nie jest to choroba psychosomatyczna, ale zaburzenie neurologiczne z jasno określonym substratem molekularnym
2. Udowodniła skuteczność medycyny celowanej – pierwszy raz w historii mamy leki zaprojektowane od zera specjalnie dla migreny
3. Poprawiła jakość życia milionów – pacjenci nieofiarzy z tryptanów, nietolerujący topiramat czy z contra wskazaniami do beta-blokerów, wreszcie mają opcję
4. Zmniejszyła stygmatyzację – obiektywny biomarker (CGRP) legitymizuje cierpienie pacjentów

Jak powiedział Peter Goadsby: “Po dekadach leczenia migreny lekami zaprojektowanymi dla innych chorób, wreszcie mamy leki stworzone dla migreny przez migrenę.”

---

Bibliografia i przypisy

Przeciwciała Monoklonalne (mAbs): Broń Biologiczna

Zrozumienie kluczowej roli CGRP doprowadziło do stworzenia przeciwciał monoklonalnych – dużych cząsteczek białkowych, zaprojektowanych w laboratorium, by z chirurgiczną precyzją neutralizować ten szlak. W przeciwieństwie do tradycyjnych leków chemicznych, mAbs są wysoce specyficzne.

Wyróżniamy dwie grupy leków anty-CGRP:

1. Blokery Receptora (Anti-Receptor)

Należy tu Erenumab (nazwa handlowa: Aimovig). Jest to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG2, które wiąże się z receptorem dla CGRP. Działa jak “zatyczka”, uniemożliwiając peptydowi połączenie się z komórką i przekazanie sygnału.

• Podawanie: Podskórnie (autowstrzykiwacz) raz na 4 tygodnie.

2. Wiążące Ligand (Anti-Ligand)

Te leki wiążą się bezpośrednio z cząsteczką CGRP krążącą we krwi, neutralizując ją, zanim dotrze do celu.

• Fremanezumab (Ajovy): Humanizowane przeciwciało IgG2. Podawane podskórnie co miesiąc lub co kwartał (wyższa dawka).
• Galcanezumab (Emgality): Humanizowane przeciwciało IgG4. Podawane podskórnie raz w miesiącu (po dawce nasycającej).
• Eptinezumab (Vyepti): Humanizowane przeciwciało IgG1. Podawane wlewie dożylnym (kroplówka) raz na 3 miesiące. Działa najszybciej (efekt widoczny już po dobie).

Skuteczność Kliniczna

Badania rejestracyjne (STRIVE, ARISE, HALO, PROMISE) wykazały oszałamiające rezultaty:

• Redukcja dni migrenowych o >50% u ok. 50-60% pacjentów.
• Redukcja o >75% u ok. 30% pacjentów.
• Istnieje grupa “super-responders” (ok. 10-15%), u których migrena ustępuje całkowicie.
• Leki są skuteczne również u pacjentów, którzy nie zareagowali na wcześniejsze terapie doustne.

Profil Bezpieczeństwa

Ponieważ mAbs są białkami, nie są metabolizowane przez wątrobę ani nerki, co eliminuje ryzyko interakcji lekowych. Najczęstsze działania niepożądane to odczyny w miejscu wstrzyknięcia, zaparcia (głównie przy erenumabie) i łagodne infekcje górnych dróg oddechowych. Są to prawdopodobnie najlepiej tolerowane leki w historii leczenia migreny.

Gepanty: Mniejsi Bracia

Równolegle rozwijała się grupa leków małocząsteczkowych – gepantów (Rimegepant, Atogepant, Ubrogepant). Są to antagoniści receptora CGRP podawani doustnie.

Gepanty wypełniają ważną lukę:

1. Leczenie doraźne: Są alternatywą dla tryptanów dla osób, które mają przeciwwskazania sercowo-naczyniowe (tryptany obkurczają naczynia, gepanty – nie).
2. Leczenie profilaktyczne: Atogepant jest zarejestrowany wyłącznie do profilaktyki (codzienna tabletka), podczas gdy Rimegepant ma rejestrację “dualną” – może być stosowany doraźnie (max 75mg) lub profilaktycznie (co drugi dzień).

Przyszłość Terapii

Trwają badania nad działaniem szlaku CGRP i PACAP-38 (kolejny neuropeptyd). Zadajemy też pytania o długoterminowe bezpieczeństwo blokowania CGRP przez dekady – peptyd ten odgrywa bowiem rolę w gojeniu ran i ochronie serca przy niedokrwieniu (tzw. zjawisko hartowania przez niedokrwienie). Jednak dotychczasowe dane z ponad 5-letnich obserwacji są bardzo uspokajające.

Wprowadzenie leków anty-CGRP to nie tylko postęp medyczny. To zmiana paradygmatu, która potwierdziła biologiczną naturę migreny, zdejmując z pacjentów odium choroby “histerycznej” czy “psychosomatycznej”.

Bibliografia

1. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018.
2. Goadsby PJ, et al. Trial of Galcanezumab for Prevention of Chronic Migraine (REGAIN study). JAMA Neurol. 2018.
3. Dodick DW, et al. ARISE: A Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018.
4. Tepper S, et al. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine. Lancet Neurol. 2017.
5. Ashina M, et al. Eptinezumab in episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia. 2020.

Footnotes

1. Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, et al. Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. 1982;298(5871):240-244. doi:10.1038/298240a0 ↩

2. Edvinsson L, Ekman R, Jansen I, McCulloch J, Uddman R. Calcitonin gene-related peptide and cerebral blood vessels: distribution and vasomotor effects. J Cereb Blood Flow Metab. 1987;7(6):720-728. ↩

3. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. 1990;28(2):183-187. doi:10.1002/ana.410280213 ↩

4. Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol. 1993;33(1):48-56. ↩

5. Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. 2002;22(1):54-61. doi:10.1046/j.1468-2982.2002.00310.x ↩

6. Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, et al. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial. Lancet. 2008;372(9656):2115-2123. doi:10.1016/S0140-6736(08)61626-8 ↩

7. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, et al. ARISE: A Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018;38(6):1026-1037. doi:10.1177/0333102418759786 ↩

8. Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. doi:10.1152/physrev.00034.2013 ↩

9. Chai W, Mehrotra S, Jan Danser AH, Schoemaker RG. The role of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in ischemic preconditioning in isolated rat hearts. Eur J Pharmacol. 2006;531(1-3):246-253. ↩

10. Xu Y, Zhang S, Niu H, et al. RESOLVIN D1 protects podocytes in adriamycin-induced nephropathy through modulation of 14-3-3β acetylation. PLoS One. 2017;12(6):e0178700. ↩

11. McLatchie LM, Fraser NJ, Main MJ, et al. RAMPs regulate the transport and ligand specificity of the calcitonin-receptor-like receptor. Nature. 1998;393(6683):333-339. doi:10.1038/30666 ↩

12. Moskowitz MA, Reinhard JF Jr, Romero J, Melamed E, Pettibone DJ. Neurotransmitters and the fifth cranial nerve: is there a relation to the headache phase of migraine? Lancet. 1979;2(8148):883-885. ↩

13. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(6):338-350. doi:10.1038/s41582-018-0003-1 ↩

14. Shi L, Lehto SG, Zhu DX, et al. Pharmacologic characterization of AMG 334, a potent and selective human monoclonal antibody against the calcitonin gene-related peptide receptor. J Pharmacol Exp Ther. 2016;356(1):223-231. ↩

15. Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, et al. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med. 2017;377(22):2123-2132. doi:10.1056/NEJMoa1705848 ↩

16. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, et al (ARISE). Cephalalgia. 2018;38(6):1026-1037. ↩

17. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018;392(10161):2280-2287. doi:10.1016/S0140-6736(18)32534-0 ↩

18. Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med. 2017;377(22):2113-2122. doi:10.1056/NEJMoa1709038 ↩

19. Silberstein SD, et al. (HALO CM). N Engl J Med. 2017;377(22):2113-2122. ↩

20. Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(19):1999-2008. doi:10.1001/jama.2018.4853 ↩

21. Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2019;394(10203):1030-1040. ↩

22. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, Carter JN, Ailani J, Conley RR. Evaluation of Galcanezumab for the Prevention of Episodic Migraine: The EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. doi:10.1001/jamaneurol.2018.1212 ↩

23. Stauffer VL, et al. (EVOLVE-1). JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. ↩

24. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, Ossipov MH, Kim BK, Yang JY. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. ↩

25. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, Friedman DI, Selzler KJ, Aurora SK. Galcanezumab in chronic migraine: The randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. doi:10.1212/WNL.0000000000006640 ↩

26. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. ↩

27. Goadsby PJ, Dodick DW, Leone M, et al. Trial of Galcanezumab in Prevention of Episodic Cluster Headache. N Engl J Med. 2019;381(2):132-141. doi:10.1056/NEJMoa1813440 ↩

28. Dodick DW, Lipton RB, Ailani J, et al. Ubrogepant for the Treatment of Migraine. N Engl J Med. 2019;381(23):2230-2241. doi:10.1056/NEJMoa1813010 ↩

29. Ashina M, Saper J, Cady R, et al. Eptinezumab in episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia. 2020;40(3):241-254. doi:10.1177/0333102420915132 ↩

30. Lipton RB, Goadsby PJ, Smith J, et al. Efficacy and safety of eptinezumab in patients with chronic migraine: PROMISE-2. Neurology. 2020;94(13):e1365-e1377. ↩

31. Ashina M, Lanteri-Minet M, Pozo-Rosich P, et al. Safety and efficacy of eptinezumab for migraine prevention in patients with two-to-four previous preventive treatment failures (DELIVER): a multi-arm, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2022;21(7):597-607. ↩

32. Deng H, Li GG, Nie H, et al. Efficacy and safety of calcitonin-gene-related peptide binding monoclonal antibodies for the preventive treatment of episodic migraine - an updated systematic review and meta-analysis. BMC Neurol. 2020;20(1):57. doi:10.1186/s12883-020-01633-3 ↩

33. Ashina M, Terwindt GM, Al-Karagholi MA, et al. Emerging drugs for migraine treatment: an update. Expert Opin Emerg Drugs. 2021;26(1):55-70. ↩

34. Dodick DW. CGRP Ligand and Receptor Monoclonal Antibodies for Migraine Prevention: Evidence Review and Clinical Implications. Cephalalgia. 2019;39(3):445-458. ↩

35. Dodick DW, Lipton RB, Ailani J, et al (ACHIEVE I). N Engl J Med. 2019;381(23):2230-2241. ↩

36. Lipton RB, Dodick DW, Ailani J, et al. Effect of Ubrogepant vs Placebo on Pain and the Most Bothersome Associated Symptom in the Acute Treatment of Migraine: The ACHIEVE II Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(19):1887-1898. ↩

37. Croop R, Goadsby PJ, Stock DA, et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10200):737-745. ↩

38. Croop R, Lipton RB, Kudrow D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2021;397(10268):51-60. ↩

39. Goadsby PJ, Dodick DW, Ailani J, et al. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered atogepant for the prevention of episodic migraine in adults: a double-blind, randomised phase 2b/3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(9):727-737. ↩

40. Ailani J, Lipton RB, Goadsby PJ, et al. Atogepant for the Preventive Treatment of Migraine. N Engl J Med. 2021;385(8):695-706. doi:10.1056/NEJMoa2035908 ↩

41. Drellia K, Kokoti L, Deligianni CI, Papadopoulos D, Mitsikostas DD. Anti-CGRP monoclonal antibodies for migraine prevention: A systematic review and likelihood to help or harm analysis. Cephalalgia. 2021;41(8):851-864. ↩

42. Schytz HW, Birk S, Wienecke T, Kruuse C, Olesen J, Ashina M. PACAP38 induces migraine-like attacks in patients with migraine without aura. Brain. 2009;132(Pt 1):16-25. doi:10.1093/brain/awn307 ↩

43. Ghanizada H, Al-Karagholi MAM, Arngrim N, et al. Investigating PACAP38 and PACAP6-38 in the trigeminovascular system of rats: an immunohistochemical study. J Headache Pain. 2020;21(1):43. ↩