Rewolucja CGRP: Era leków celowanych w leczeniu migreny

Przez dziesięciolecia leczenie migreny przypominało błądzenie we mgle. Lekarze przepisywali leki “pożyczone” z innych dziedzin medycyny: beta-blokery (kardiologia), leki przeciwpadaczkowe (neurologia) czy antydepresanty (psychiatria). Choć leki te bywają skuteczne, ich stosowanie wiąże się z licznymi skutkami ubocznymi, ponieważ nie działają one wybiórczo na mechanizm powstawania migreny.

Wszystko zmieniło się wraz z odkryciem roli CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) – peptydu powiązanego z genem kalcytoniny. To odkrycie, uhonorowane w 2021 roku prestiżową nagrodą Brain Prize dla Larsa Edvinssona, Petera Goadsby’ego, Michaela Moskowitza i Jes Olesena, otworzyło nową erę w medycynie bólu głowy: erę medycyny precyzyjnej.

Czym dokładnie jest CGRP?

CGRP to neuropeptyd składający się z 37 aminokwasów. W organizmie ludzkim pełni rolę silnego wazodylatatora – związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Występuje powszechnie w układzie nerwowym, ale jego największe zagęszczenie obserwuje się w układzie trójdzielno-naczyniowym (trigeminovascular system).

Mechanizm “Burzy Migrenowej”

Aby zrozumieć, jak działają nowe leki, musimy prześledzić patofizjologię ataku migreny na poziomie molekularnym:

1. Aktywacja: Pod wpływem czynników wyzwalających (stres, hormony, pogoda) dochodzi do aktywacji neuronów w zwoju trójdzielnym.
2. Uwolnienie: Z zakończeń nerwowych unerwiających opony mózgowe i naczynia krwionośne mózgu uwalniany jest CGRP.
3. Wiązanie: CGRP łączy się ze swoimi receptorami (kompleks CLR/RAMP1) znajdującymi się na komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz na mastocytach (komórkach tucznych).
4. Kaskada Zapalna:
   • Dochodzi do gwałtownego rozszerzenia naczyń (wazodylatacji).
   • Wzrasta przepuszczalność naczyń, co prowadzi do przesięku osocza.
   • Mastocyty uwalniają histaminę i cytokiny prozapalne.
5. Sensytyzacja: Powstaje “zupa zapalna”, która drażni zakończenia nerwowe (nocyceptory). Sygnał bólowy jest przesyłany do pnia mózgu, a stamtąd do kory czuciowej, gdzie odczuwamy go jako pulsujący ból.

Badania kliniczne wykazały, że podczas ataku migreny stężenie CGRP we krwi żyły szyjnej gwałtownie rośnie, a podanie tryptanów (leków przerywających atak) powoduje jego spadek równolegle z ustępowaniem bólu. Co więcej, dożylne podanie CGRP osobom podatnym na migrenę wywołuje u nich atak nieodróżnialny od spontanicznego.

Przeciwciała Monoklonalne (mAbs): Broń Biologiczna

Zrozumienie kluczowej roli CGRP doprowadziło do stworzenia przeciwciał monoklonalnych – dużych cząsteczek białkowych, zaprojektowanych w laboratorium, by z chirurgiczną precyzją neutralizować ten szlak. W przeciwieństwie do tradycyjnych leków chemicznych, mAbs są wysoce specyficzne.

Wyróżniamy dwie grupy leków anty-CGRP:

1. Blokery Receptora (Anti-Receptor)

Należy tu Erenumab (nazwa handlowa: Aimovig). Jest to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG2, które wiąże się z receptorem dla CGRP. Działa jak “zatyczka”, uniemożliwiając peptydowi połączenie się z komórką i przekazanie sygnału.

• Podawanie: Podskórnie (autowstrzykiwacz) raz na 4 tygodnie.

2. Wiążące Ligand (Anti-Ligand)

Te leki wiążą się bezpośrednio z cząsteczką CGRP krążącą we krwi, neutralizując ją, zanim dotrze do celu.

• Fremanezumab (Ajovy): Humanizowane przeciwciało IgG2. Podawane podskórnie co miesiąc lub co kwartał (wyższa dawka).
• Galcanezumab (Emgality): Humanizowane przeciwciało IgG4. Podawane podskórnie raz w miesiącu (po dawce nasycającej).
• Eptinezumab (Vyepti): Humanizowane przeciwciało IgG1. Podawane wlewie dożylnym (kroplówka) raz na 3 miesiące. Działa najszybciej (efekt widoczny już po dobie).

Skuteczność Kliniczna

Badania rejestracyjne (STRIVE, ARISE, HALO, PROMISE) wykazały oszałamiające rezultaty:

• Redukcja dni migrenowych o >50% u ok. 50-60% pacjentów.
• Redukcja o >75% u ok. 30% pacjentów.
• Istnieje grupa “super-responders” (ok. 10-15%), u których migrena ustępuje całkowicie.
• Leki są skuteczne również u pacjentów, którzy nie zareagowali na wcześniejsze terapie doustne.

Profil Bezpieczeństwa

Ponieważ mAbs są białkami, nie są metabolizowane przez wątrobę ani nerki, co eliminuje ryzyko interakcji lekowych. Najczęstsze działania niepożądane to odczyny w miejscu wstrzyknięcia, zaparcia (głównie przy erenumabie) i łagodne infekcje górnych dróg oddechowych. Są to prawdopodobnie najlepiej tolerowane leki w historii leczenia migreny.

Gepanty: Mniejsi Bracia

Równolegle rozwijała się grupa leków małocząsteczkowych – gepantów (Rimegepant, Atogepant, Ubrogepant). Są to antagoniści receptora CGRP podawani doustnie.

Gepanty wypełniają ważną lukę:

1. Leczenie doraźne: Są alternatywą dla tryptanów dla osób, które mają przeciwwskazania sercowo-naczyniowe (tryptany obkurczają naczynia, gepanty – nie).
2. Leczenie profilaktyczne: Atogepant jest zarejestrowany wyłącznie do profilaktyki (codzienna tabletka), podczas gdy Rimegepant ma rejestrację “dualną” – może być stosowany doraźnie (max 75mg) lub profilaktycznie (co drugi dzień).

Przyszłość Terapii

Trwają badania nad działaniem szlaku CGRP i PACAP-38 (kolejny neuropeptyd). Zadajemy też pytania o długoterminowe bezpieczeństwo blokowania CGRP przez dekady – peptyd ten odgrywa bowiem rolę w gojeniu ran i ochronie serca przy niedokrwieniu (tzw. zjawisko hartowania przez niedokrwienie). Jednak dotychczasowe dane z ponad 5-letnich obserwacji są bardzo uspokajające.

Wprowadzenie leków anty-CGRP to nie tylko postęp medyczny. To zmiana paradygmatu, która potwierdziła biologiczną naturę migreny, zdejmując z pacjentów odium choroby “histerycznej” czy “psychosomatycznej”.

Bibliografia

1. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018.
2. Goadsby PJ, et al. Trial of Galcanezumab for Prevention of Chronic Migraine (REGAIN study). JAMA Neurol. 2018.
3. Dodick DW, et al. ARISE: A Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018.
4. Tepper S, et al. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine. Lancet Neurol. 2017.
5. Ashina M, et al. Eptinezumab in episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia. 2020.